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AI赋能抗体药物研发：上海交大等机构发布AbNovo模型，实现多目标、多约束抗体从头设计

上海/北京 – 抗体药物在癌症、自身免疫疾病和病毒感染等治疗领域扮演着关键角色。近日，上海交通大学医学院张海仓课题组联合中原人工智能产业技术研究院与中国科学院计算技术研究所，在抗体设计领域取得突破性进展，推出名为AbNovo的全新抗体设计方法。该方法巧妙地融合了强化学习与深度扩散模型，能够在多目标、多约束条件下实现抗体的从头设计，为研发具备更优开发性和临床安全性的抗体药物提供了新思路。相关研究成果已在国际机器学习顶级会议ICLR 2025上发表。

传统抗体设计面临的挑战

目前全球已批准上市的抗体药物超过百种，深度生成模型在计算抗体设计方面取得了显著进展，尤其是在增强抗体-抗原结合亲和力方面。然而，抗体药物的研发并非仅关注高亲和力。理想的抗体还需具备多种生物物理特性，如稳定性、高靶标特异性以及低自聚合性。传统的湿实验方法，即“后筛选”策略，往往效率低下，难以保证设计出的抗体同时满足所有指定约束。

AbNovo：约束偏好优化的新范式

为了应对上述挑战，研究团队提出了AbNovo框架，率先将“带有约束的偏好优化”思想融入到多目标和多约束的抗体设计中。这一创新方法旨在缩小计算设计与实际应用之间的差距，为研发多特性兼优的抗体提供了新的可能性。

AbNovo的核心创新点：

应用层面： AbNovo通过强化学习和深度生成模型引入多目标、多约束的抗体设计思路，直接刻画实际药物研发过程中的生物物理约束。
算法层面： 首次将“带约束偏好优化”从语言模型推广至基于扩散的生成模型，设计了相应的训练算法，并给出了严谨的理论分析。
性能方面： 为缓解抗体-抗原训练数据稀缺问题，AbNovo还训练了大规模结构感知的蛋白质语言模型，从丰富的非抗体结构数据中学到通用规律，进一步降低过拟合风险。

AbNovo的两阶段约束偏好优化框架：

AbNovo的训练过程包含两个主要阶段：

基础模型阶段： 使用多模态扩散模型进行抗体序列和结构的联合设计，得到初步的抗体-抗原条件生成模型。具体而言，对离散序列使用基于连续时间马尔可夫链(CTMC) 的扩散模型，对结构使用基于SE(3) 空间的扩散模型。
约束偏好优化阶段： 使用约束偏好优化对第一阶段的基础模型进行微调。该阶段旨在设计与目标抗原结合且同时满足其他生物物理特性的抗体，训练目标不仅需要优化亲和力等相关指标，还需要满足物理化学性质的约束。与普通的多目标优化不同，带约束多目标优化在训练的过程中可以自动调节目标和约束之间的权重，在满足约束的同时最大化奖励函数，从而实现更好的约束满足性和更优的目标性能。此外，该阶段以迭代方式进行，不断更新参考模型和策略模型，提高收敛效率和约束满足率。

性能评估：超越现有方法

研究团队从物理化学性质和基于天然抗原抗-体复合物参考的指标两大维度对AbNovo的设计效果进行了全面评估。评估结果表明，AbNovo在所有独立于参考的指标上的表现均优于所有基线方法，例如DiffAb、dyMEAN、GeoAb 和 AbX。此外，与论文中第一阶段的基础模型相比，AbNovo在所有指标上都表现出显著的改进，凸显了约束偏好优化的有效性。

案例分析：可视化与统计分布

通过案例分析，研究团队比较了使用不同方法（dyMEAN、DiffAb 和 AbNovo）设计的抗体。结果表明，AbNovo设计的抗体不仅对靶抗原表现出更高的结合亲和力，而且完全满足所有约束条件。

未来展望：应用前景广阔

研究团队指出，虽然AbNovo专注于抗体设计，但其基于“带约束偏好优化”的多目标、多约束设计框架，可推广至多肽设计、小蛋白配体以及小分子药物设计等领域。该框架具有良好的可扩展性，可以将其他物理化学性质作为奖励和约束，以缩小计算设计与实际应用之间的差距。

上海交通大学医学院人工智能蛋白质设计课题组长期致力于AI蛋白质设计和AI药物设计，积极推动AI模型在生物医药领域的实际应用。该课题组先后开发了CarbonDesign、CarbonNovo等蛋白质从头设计算法，gMVP、MVP等。AbNovo的发布，无疑将为抗体药物研发注入新的活力，加速新一代抗体药物的开发进程。

参考文献：