旧金山 — 传统药物研发成本高昂、效率低下，其中一个关键瓶颈在于临床前筛选的预测能力不足。近日，美国斯坦福大学与加州大学的联合研究团队取得突破性进展，他们开发出一种人工智能支持的技术，能够利用细胞外电信号（eAP）精准重构细胞内电信号（iAP），实现对药物心脏毒性的非侵入性、高通量评估。这项研究成果于2025年1月14日发表在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志上，为未来药物研发和细胞电生理学研究开辟了新的道路。
细胞内电生理学是神经科学、心脏病学和药理学等领域的重要研究工具，用于研究细胞的电特性。传统的膜片钳技术是细胞内电生理学的金标准，但其通量低、操作复杂，且对细胞具有侵入性。纳米电极阵列（NEA）技术则有望克服这些局限性，它能够同时记录细胞内和细胞外的电活动，实现高通量检测。然而，如何从NEA获取准确的细胞内电位仍然是一个挑战。
为了解决这一难题，研究团队利用来自NEA上干细胞衍生心肌细胞的数千个同步eAP和iAP数据对，训练了一个基于物理学的深度学习模型——物理知情注意力UNET（PIA-UNET）。该模型能够学习eAP和iAP之间的内在联系，从而实现从eAP波形重建iAP波形。
研究人员首先对eAP和iAP对之间的相关性进行了定量分析，验证了eAP中包含足够的信息来重建iAP。实验结果表明，PIA-UNET模型能够从eAP记录中准确地重建iAP，并在三个测试集中表现出高度相关性。
PIA-UNET模型的独特优势在于其非侵入性。它无需直接接触细胞内部，仅通过记录细胞外的电信号，就能精准推断细胞内的电活动。这为长期、高通量的药物心脏毒性评估提供了可能。例如，在全面体外致心律失常研究（CiPA）倡议的背景下，该技术可以用于开发更准确的体外模型，利用干细胞来源的心肌细胞评估药物的心脏毒性。此外，该模型还可以用于监测细胞内电位特征的变化，例如动作电位时程（APD），从而深入研究心肌细胞群体的电生理学特性。
“我们提出了一种非侵入性、智能的电生理学技术，它结合了纳米电极阵列和PIA-UNET模型，”研究团队表示，“通过从人类干细胞衍生的心肌细胞单层中收集了数千个不同iAP和eAP对的独特数据集，我们发现了eAP和iAP特征之间的新关系，并开发了一个基于物理的深度学习模型，以从eAP信号中准确重建iAP波形。”
尽管该研究仍受到数据集规模和多样性的限制，但其在细胞内电生理学领域的应用前景广阔。这项研究为未来各种细胞类型和药物相互作用的电生理学研究铺平了道路，有望加速药物研发进程，并为心脏疾病的治疗提供新的思路。
参考文献：
- Intelligent in-cell electrophysiology: Reconstructing intracellular action potentials using a physics-informed deep learning model trained on nanoelectrode array recordings. Nature Communications, 2025, 16(1): XXXX. (请自行补充完整参考文献信息)
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