北京时间 [当前日期] – 浙江大学侯廷军团队近日在药物设计领域取得突破性进展，他们提出了一种名为Delete（Deep lead optimization enveloped in protein pocket）的深度学习模型，该模型结合了生成式人工智能和基于结构的优化方法，有望在短短一个半月内显著加速先导化合物的优化过程。该研究成果已发表在《Nature Machine Intelligence》期刊上。
在药物发现过程中，对有前景的候选药物进行化学结构优化，以提高药效和改善物理化学性质至关重要。然而，与成熟的从头生成方案相比，专门针对先导化合物优化的计算方法一直相对滞后。传统模型往往局限于生成二维分子结构，忽略了三维空间中蛋白质-配体相互作用的关键作用。
为了解决这些挑战，浙江大学侯廷军、潘培成以及香港科技大学黄湧等组成的联合团队提出了Delete模型。该模型采用统一的掩蔽策略和等变网络设计，能够高效处理先导化合物优化任务，并生成具有优异结合能和药物相似性的分子。
Delete模型的创新之处：
- 基于结构的范式： Delete模型不同于传统依赖数据记忆识别化学模式的基于配体的范式，而是侧重于掌握底层物理原理，将蛋白质结构视为硬性条件，直接在口袋内生成分子。
- 先导化合物优化： 尽管先导化合物优化在实际药物研发中具有显著优势，但在AIDD领域受到的关注相对较少。Delete模型填补了这一空白，为先导化合物优化提供了一种基于结构的综合解决方案。
- 统一的掩蔽策略： 为了让Delete能够处理先导化合物优化中的接头设计、片段加工、骨架跳跃和侧链修饰等多个子任务，研究团队提出了统一的掩蔽策略。
- 等变网络设计： 为了确保Delete模型严格遵守物理定律，研究人员采用了等变标量化技术，使模型的输出几何形状与输入旋转动态对齐，同时保持恒定的原子和键合拓扑，从而无需数据增强，并能够同时生成蛋白质-配体结合结构。
实验验证表明，Delete模型设计的LTK蛋白抑制剂CA-B-1在体外和体内均表现出高效性和选择性。这一结果充分展示了Delete模型在快速、可控药物设计中的强大潜力。
侯廷军团队表示，Delete模型作为一种端到端结构学习模型，不依赖于嘈杂亲和力标签的训练，具有同类方法的优势。他们认为，未来的研究将侧重于将机器学习评分函数与经典评分方法相结合，以创建利用两种技术优势的混合模型。
背景：人工智能辅助药物设计的崛起
现代人工智能辅助药物设计（AIDD）通过加速候选药物的发现，有效缩短了药物研发的时间和成本。然而，AIDD方法主要依赖于经过充分研究的药物靶标和分子数据，以训练可靠的定量结构-活性关系（QSAR）模型。Delete模型的出现，为AIDD领域注入了新的活力，有望克服传统方法的局限性，加速新药研发进程。
参考文献：
- Deep lead optimization enveloped in protein pocket and its application in designing potent and selective ligands targeting LTK protein. Nature Machine Intelligence, 2025, 7(3), 300-310. (https://www.nature.com/articles/s42256-025-00997-w)
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