ML赋能酶工程，活性跃升42倍，Nature子刊瞩目

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标题：活性跃升42倍：机器学习驱动无细胞酶工程加速生物催化新纪元

引言：

在生物技术领域，酶犹如微观世界的精密机器，驱动着从食物消化到药物合成的无数生化反应。然而，传统酶工程面临着效率瓶颈，科学家们如同在迷宫中摸索，难以快速找到具有理想催化性能的酶变体。如今，一个由斯坦福大学和西北大学研究人员组成的团队，借助机器学习（ML）的力量，打破了这一僵局。他们开发了一种革命性的无细胞酶工程平台，不仅大幅加速了酶的优化过程，更将酶的活性提升了惊人的42倍，为生物催化领域开启了全新的可能性。

主体：

酶，作为生命体中不可或缺的天然催化剂，其应用范围之广令人惊叹。从食品工业到医药研发，从环境保护到能源生产，酶的身影无处不在。然而，传统酶工程方法，如定向进化，往往需要耗费大量时间和资源，才能筛选出具有所需特性的酶变体。这主要是因为酶的序列空间极其庞大，而传统的实验方法难以快速构建和分析大量的序列-功能关系数据集。

为了解决这一难题，斯坦福大学生物工程学教授Michael Jewett及其团队另辟蹊径，开发了一种基于机器学习的无细胞酶工程平台。该平台巧妙地整合了无细胞DNA组装、无细胞基因表达和功能分析技术，实现了对蛋白质序列空间的高效探索和酶的快速优化。

具体而言，该平台的工作流程可以概括为以下几个步骤：

高通量酶变体构建： 利用无细胞DNA组装技术，快速构建大量的酶变体。
无细胞表达与功能分析： 通过无细胞基因表达系统，快速合成酶变体，并进行功能测试，从而获得序列-功能关系数据。
机器学习模型训练： 利用收集到的数据，训练一个岭回归增强的机器学习模型，该模型能够预测酶变体的活性。
高活性酶变体预测与验证： 利用训练好的机器学习模型，预测具有更高活性的酶变体，并通过实验验证其预测结果。

该研究团队利用这一平台，对1217种酶变体在10953个独特反应中的底物偏好进行了评估，并成功设计出了一系列用于合成小分子药物的酰胺合成酶。令人瞩目的是，通过机器学习模型预测的酶变体，其活性相对于母体酶提高了1.6至42倍，这一成果发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

“我们开发了一种计算过程，可以让我们更快地设计酶，因为我们不必像现在这样使用活细胞来生产酶，” Jewett教授解释道，“相反，我们使用机器学习来预测高活性设计酶，这些酶是由计算机建模的突变DNA序列设计而成，而不是在实验室中手工制作的。我们可以在几天内完成这些实验，而不是通常情况下的几个月。”

该平台的另一个关键优势在于其计算效率。研究人员指出，该机器学习模型可以在普通计算机的中央处理器上运行，这大大降低了技术门槛，使得该方法更易于使用和推广。

此外，该平台还具有高度的灵活性和可扩展性。研究团队利用该平台对耐热海洋孢菌的McbA酶进行了发散进化，将其从一种通用的酰胺键合成酶转化为多种不同的专用酶。这表明，该平台不仅可以用于酶的优化，还可以用于酶的定向进化，从而创造出具有全新功能的酶。

“我们现在可以在计算机上完成所有这些工作，” Jewett教授补充道，“我们不必运行10,000次化学反应来反复提高酶活性，而是可以使用机器学习模型来预测仍然具有同样效果的高活性变体。”

结论：

这项研究的突破性意义在于，它不仅展示了机器学习在酶工程领域的巨大潜力，也为生物催化领域开辟了一条全新的发展道路。通过将无细胞表达、高通量筛选和机器学习相结合，科学家们可以更加高效地设计和优化酶，从而加速新药物、新材料和新工艺的研发。

展望未来，该平台有望应用于更广泛的酶工程领域，例如，开发能够降解环境毒素的酶、提高食物生物利用度的酶，以及替代传统化学合成工艺的生物催化剂。然而，研究人员也指出，在数据收集方面，生物催化反应的实验筛选方法仍然是一个瓶颈。因此，未来还需要进一步开发更加高效的实验方法，以充分发挥机器学习在酶工程领域的潜力。

参考文献：